軟部腫瘍の病理



九州大学大学院・医学研究院
形態機能病理学
恒吉正澄
 

軟部腫瘍 Soft Tissue Tumor


　軟部組織とは広義には骨以外のすべてを包含するが、内臓諸臓器、中枢神経、上皮被覆を持つ管臓器、皮膚の上皮性成分、骨髄、リンパ節を除く。頭頚部、躯 幹、四肢、後腹膜、腸間膜、縦隔、眼窩などが挙げられ、皮下組織、筋肉、筋膜、腱、腱膜、滑膜、真皮、奬膜などの間葉系組織から成る。外胚葉組織のうち末 梢神経と交感神経とは軟部組織として取り扱われるが、皮膚のメラニン形成組織は含まない。軟部腫瘍は、通常良性、悪性に分けられ、後者は肉腫と言われ、低 悪性度腫瘍と高悪性度腫瘍が含まれる。前者には真の腫瘍ではないが、腫瘍との鑑別が臨床的ならびに組織学的に問題となる腫瘍状病変も含まれる。本腫瘍で は、良悪性の中間的な生物学的態度を示す中間群腫瘍が設定されている。この範疇に分類される腫瘍は一律ではなく、腫瘍の種類によりあるいは発生部位により その生物学的態度は様々である。線維腫症（デスモイド）のような組織学的には良性であるが、局所破壊性に増殖し再発傾向が強く、転移は来さないが、臨床的 に難治性病変、一方、隆起性皮膚線維肉腫のような局所浸潤性で再発傾向が強く稀に悪性転化や転移を来す病変、また、潜在悪性あるいは低悪性の病変までをも 含む。臨床的な対応も個々の病変で異なり、十分な予後追跡を必要とするものもある。
本腫瘍は、若年者に好発し、悲惨な経過を辿る例がある。中には小児に特有な病変があり、あるものは乳児に生じ、一部は先天性である。近年、分子生物学的手 法の進歩により、キメラ遺伝子の検出による組織診断の確定、癌遺伝子の点突然変異などの検出による肉腫の悪性度解析などが指摘される。
　組織分類の方針として、Fletcherらによる新WHO分類（2002年）に準拠し、分類方法、名称などはWeissらのSOFT TISSUE TUMORS、 4th edition（2001年）を取り入れ、さらに、近年疾患概念が確立した腫瘍を若干加えた。その中で、本稿では主な病変を取りあげた。また、各腫瘍の亜 型については、特に肉腫において亜型により予後が異なることがあるので、その認識と理解が必要である。

 

[軟部腫瘍Soft Tissue Tumor]


１．線維芽細胞／筋線維芽細胞性腫瘍　
　　Fibroblastic / myofibroblastic Tumors

通常の良性、悪性の分類に加え、組織学的には良性でも臨床的に再発が見られる浅在性および深在性線維腫症を別に設ける。さらに、治療に難渋する深在性の線 維腫症は新しい疾患単位の炎症性筋線維芽細胞性腫瘍とともに良悪性の中間群腫瘍に分類する。悪性腫瘍は成人型と乳児型の線維肉腫に加え、新しく提唱された 硬化性類上皮性線維肉腫と低悪性度線維粘液性肉腫が挙げられる。

  A. 良性Benign

1.    線維腫　Fibroma
　　　　成熟した線維組織から成る病変。
2.    乳児線維性過誤腫　Fibrous hamartoma of infancy
　　　　10ヶ月以下の乳児。組織学的には索状の線維組織、未分化間葉系細胞
　　　　巣および成熟脂肪の３成分。
3.    筋線維腫症　Myofibromatosis    
　　　　生下時から成人、単発型と多発型。頭頚部、多発型は骨格筋、内臓、
　　　　骨も侵す。予後良好。組織学的に多結節状。しばしば血管外皮腫様。
　　　　辺縁では筋線維芽細胞または平滑筋細胞への分化。
4.    結節性筋膜炎　Nodular fasciitis
　　　　肉腫と間違われやすい反応性・炎症性の偽肉腫様病変。臨床的に数週
　　　　間で大きくなり、組織学にも線維芽細胞、筋線維芽細胞の活発な増殖
　　　　が見られ、核分裂像も頻発。
5.    頭蓋性筋膜炎　Cranial fasciitis
　　　　１歳未満の乳児の頭部の深在性軟部組織と頭蓋骨を侵す結節性筋膜炎
　　　　の像を示し、半数以上の例では反応性の骨形成を伴う。
6.    頚線維腫症　Fibromatosis colli
　　　　乳幼児の胸鎖乳突筋に発生、筋性斜頚を示す。多くは自然消退。
7.    石灰化腱膜線維腫　Calcifying aponeurotic fibroma
　　　　小児及び若年者の手足、石灰化と軟骨性分化を示す。
8.    鼻咽腔線維腫　Nasopharyngeal fibroma
　　　　思春期男子の鼻院腔に生じ、血管に富む線維性結合組織。
9.    乳児指趾線維腫症　Infantile digital fibromatosis　
　　　　生後１年以内の乳児の指趾、多発および再発。細胞質内の好酸性封入
　　　　体はアクチンフィラメントの集塊。
10.    若年性多発性硝子化線維腫症　Juvenile multiple hyaline fibromatosis
　　　　極めて稀な2―5歳で発病、多発性、頭部や顔面に生ずる。組織学的
　　　　には豊富な硝子様の細胞間基質を背景に線維芽細胞が増殖。

  B. 中間群 Intermediate

1.    表在性線維腫症　Superficial fibromatosis
　 （Dupuytren型線維腫症　Dupuytren type fibromatosis）
　　　　手足および陰茎に生じ、中高年者に多い。手掌 palmar、
　　　　足底platantar指背dorsal（knuckle pads）、陰茎penile（Peyronie病）
2.    深在性線維腫症　Deep fibromatosis
　 （デスモイド型線維腫症　desmoid fibromatosis）
　　　　深在性、 浸潤性増殖、しばしば局所再発、転移は無い。
a)    腹壁外デスモイド　extra-abdominal desmoid（侵襲性線維腫 aggressive fibromatosis）
           腹壁以外の骨格筋、10〜30歳、しばしば再発。
b)    腹壁デスモイド　abdominal desmoid
   20〜40歳の女性、腹直筋好発
c)    腹腔内デスモイド　intra-abdominal desmoid（腹腔内線維腫症intra-abdominal fibromatosis、mesenteric、pelvic）
   腸間膜、後腹膜、巨大な腫瘤、腸閉塞。
3.    孤在性線維性腫瘍　solitary fibrous tumor
　　　　通常は良性ときに悪性。組織像学的 に 線維芽細胞類似の細胞増殖し、
　　　　膠原性基質。渦巻き状、花むしろ状および血管外皮腫様。免疫染色で
　　　　CD34陽性。
4.    炎症性筋線維芽細胞性腫瘍　Inflammatory myofibroblatic tumor（inflammatory fibrosarcma）
　　　　良性から悪性までの幅広いスペクトルを示す、炎症細胞浸潤を伴う筋
　　　　線維芽細胞の増殖。小児や若年成人、腹部とくに腸間膜に多い。摘除
　　　　後に局所再発することがあるが、転移は稀。組織学的に筋線維芽細胞
　　　　と線維芽細胞が増殖し、炎症細胞浸潤。免疫染色はα-smooth muscle
　　　　actin、muscle specific actin（HHF35）、ALK蛋白陽性。染色体2p23
　　　　上のALKの再構成、鑑別は炎症性病変、良性および悪性線維性組織
　　　　球腫、平滑筋肉腫。

  C. 悪性Malignant

1.    線維肉腫　fibrosarcoma
　　　　成人型と乳児型。軟部肉腫の中では最も予後良好の病変で、5年生存
　　　　率は７０〜８０％である。
a)    成人型線維肉腫　adult fibrosarcoma
   四肢や躯幹。均一な線維芽細胞が増殖。しばしば特徴的な矢筈模
   様（魚骨様形態 herringbone pattern）。
b)    乳児型線維肉腫　infantile fibrosarcoma
   四肢に好発し、組織学的には、均一な小型紡錘形の未熟線維芽細
   胞が不明瞭な細胞束。ときに血管周皮腫様形態。
   特異的な染色体転座t（12;15）（p13;q25）が認められ、キメラ遺
   伝子ETV6-NTRK3。これと同様の異常はcongenital mesoblastic
   nephroma。
   尚、成人型線維肉腫では検出されない。
2.    低悪性線維粘液性肉腫　low grade fibromyxoid sarcoma（Evans）
3.    硬化性類上皮型線維肉腫　sclerosing epithelioid fibrosarcoma
　　　　類上皮配列、EMA陽性

 

２．線維組織球性腫瘍　Fibrohistiocytic Tumors

　線維組織球性腫瘍は線維芽細胞と組織球が互いに移行可能で、両者の細胞の性格を併せ持つことのある腫瘍細胞から成る。良悪性の中間群腫瘍は多数みられ、 小児、若年成人に好発する隆起性皮膚線維肉腫、巨細胞性線維芽細胞腫、蔓状型線維組織球性腫瘍性腫瘍が挙げられる。また、従来、悪性線維性組織球性腫瘍の 一亜型で、小児に好発する類血管腫型は極めて予後良好なため、中間群腫瘍に変更された。

   A. 良性Benign

1.    良性線維性組織球腫　Benign fibrous histiocytoma：皮膚組織球腫（皮膚線維腫）Cutaneous histiocytoma（dermatofibroma）、深在性組織球腫　Deep histiocytoma。
2.    若年性黄色肉芽腫　Jevenile xanthogranuloma
　　　　4歳以下、多くは自然消退。
3.    黄色腫　xanthoma
　　　　眼瞼、胃。

  B. 中間群 Intermediate
1.    隆起性皮膚線維肉腫　Dermatofibrosarcoma protuberans
　　　　良悪性境界領域の腫瘍で、若年成人の躯幹、局所再発、稀に遠隔転移。
　　　　肉眼的に隆起し、花むしろ状形態ないし車軸状模様。稀に線維肉腫に
　　　　類似した部分が出現。免疫組織化学的にCD34陽性。特異的染色体転
　　　　座t（17;22）（q22;q13）および余剰環状染色体；キメラ遺伝子COL1A1-
　　　　PDGFB。
2.    巨細胞性線維芽細胞腫　Giant cell fibroblastoma
　　　　隆起性皮膚線維肉腫の早期病変ないし小児型。類洞様間隙、巨細胞。
3.    類血管腫型線維性組織球腫　Angiomatoid fibrous histiocytoma
　　　　小児に好発する本病変は中間群腫瘍に再分類。嚢状の血管様構造とリ　　　
　　　　ンパ球浸潤。

C. 悪性Malignant

1.    悪性線維性組織球腫　Malignant fibrous histiocytoma（MFH）
　　　　高頻度、成人、多形性を示す組織球様細胞、線維芽細胞様細胞、一部
　　　　で花むしろ模様storiform pattern。５年生存率は約４５％。４つの組織
　　　　亜型があり、最高頻度は 花むしろ多形型storiform-pleomorphicで、粘
　　　　液型myxoidは再発は多いが、予後良好。他は巨細胞型Giant cell、黄
　　　　色腫型（炎症型）Xanthomatous（inflammatory）。最近、手法の進歩と
　　　　疾患概念の変化により他の病変に変更されるものが多い。

 

３．脂肪性腫瘍　Lipomatous Tumors

良性のものが多いが、浅在性の高分化型脂肪肉腫は予後が極めて良好なため、異型性脂肪腫として中間群腫瘍に分類される。

  A. 良性Benign

1.    脂肪腫：Lipoma軟 部腫瘍の中で最も頻度が高い。
2.    脂肪芽腫　Lipoblastoma： 胎児性脂肪腫（fetal lipoma）とも言う。乳幼児。

  B. 中間群 Intermediate

1.    異型性脂肪性腫瘍　Atypical lipomatous tumor /
   分化型脂肪肉腫　Well differentiated liposarcoma
　　浅い部位に生じた分化型脂肪肉腫で、予後良好。

  C. 悪性Malignant

1.    脂肪肉腫　Liposarcoma
1.    分化型脂肪肉腫　Well differentiated liposarcoma
　　　　a-1） 脂肪腫類似型　Lipoma-like
　　　　a-2） 硬化型　Sclerosing  
　　　　a-3） 炎症型　Inflammatory
2.    粘液型脂肪肉腫　Myxoid liposarcoma
3.    円形細胞型（低分化粘液型）脂肪肉腫
   Round cell（poorly differentiated myxoid）liposarcoma
4.    多形型脂肪肉腫　Pleomorphic liposarcoma
5.    脱分化型脂肪肉腫　Dedifferentiated liposarcoma
　　　　中年ないし高年、大腿、臀部、後腹膜、臀部に好発。種々の分化度を
　　　　示す脂肪芽細胞から成る、粘液型は最高頻度、予後良好。豊富な粘液
　　　　基質と毛細血管網を背景に脂肪芽細胞。円形細胞型は未分化な円形細
　　　　胞が増殖、粘液型の像あるいは両者の移行像が混在。粘液型と同様の
　　　　染色体異常t（12;16）が認められ、キメラ遺伝子TLS/FUS-CHOPが形
　　　　成され、本型は粘液型の低分化なもの、予後不良。多形型は多形性が
　　　　目立ち、予後不良。脱分化型は分化型脂肪肉腫の部と非脂肪性の低分
　　　　化肉腫が同一腫瘍の中に境界明瞭に存在。予後不良。

 

４．平滑筋性腫瘍　Smooth Muscle Tumors

  A. 良性Benign

1.    平滑筋腫　Leiomyoma
　　　　皮膚真皮の立毛筋起源と陰唇などの外性器発生。
2.    血管平滑筋腫　Angiomyoma
　　　　中年女性の下腿、しばしば自発痛。

  B. 悪性Malignant

1.    平滑筋肉腫　Leiomyosarcoma
　　　　成人、深在型（後腹膜、腸間膜、大血管）、浅在型（皮膚、皮下）。
　　　　通常型に加え、類上皮型、多形型、粘液型。平滑筋芽細胞の細胞質は
　　　　好酸性、細線維状で、核は両切りタバコ状で、筋原性マーカー（α-smooth
　　　　muscle actin、 desmin、muscle specific actin）が診断に有用。最頻度の
　　　　肉腫。



 

５．横紋筋性腫瘍　Skeletal Muscle Tumors

  A. 良性Benign

1.    横紋筋腫　Rhabdomyoma： fetal；頭頚部、adult；頭頚部、genital；外性器。

  B. 悪性Malignant

1.    横紋筋肉腫　Rhabdomyosarcoma
　　　　子供の代表的肉腫で、予後不良。横紋筋芽細胞：好酸性細胞質、横紋
　　　　構造、筋原性マーカー（ミオグロビン、デスミンなど）、電顕的に
　　　　myosin/actin filament。
a)    胎児型横紋筋肉腫　embryonal rhabdomyosarcoma
1)    胎児型　Embryonal type：最も多い。胎生期の５週から８週ころの筋線維に類似した横紋筋芽細胞。
2)    葡萄状型　botryoid type： 粘膜下の腫瘍で、鼻腔、鼻咽頭、胆管、膀胱、膣、葡萄の房状。浮腫・粘液状の豊富な間質をともなう。
3)    紡錘形細胞型　spindle cell type：傍精巣。平滑筋肉腫に類似、予後良好。
4)    退形成横紋筋肉腫　anaplastic type：異型性、多形性を示す横紋筋肉腫。  
b)    胞巣型横紋筋肉腫　Alveolar rhabdomyosarcoma
成人、予後不良。胞巣状、つるし柿様。
染色体異常： t（2;13）PAX3-FKHR, PAX7-FKHRキメラ遺伝子。
c)    多形型横紋筋肉腫　Pleomorphic rhabodomyosarocoma
d)    未分化肉腫　Undifferentiated sarcoma


（ICR分類）
Superior prognosis
     Botryoid RMS
     Spindle cell RMS
Intermediate prognosis
     Embryonal RMS
Poor prognosis
     Alveolar RMS（includes solid variant）
     Undifferentiated sarcoma
Subtypes whose prognosis in not presently evaluable
     RMS with rhabdoid features

 

６．血管およびリンパ管の内皮細胞性腫瘍

　　Endothelial Tumors of Blood and Lymph Vessels
　ここでは血管とリンパ管を同じ項目で扱う。良性病変は正常の血管、リンパ管に類似した脈管の増殖性病変で、その脈管の種類により分類。

  A. 良性Benign

1.    血管腫　hemangioma
　　　　毛細血管腫　Capillary hemangioma、海綿状血管腫Cavernous
　　　　hemangioma、静脈性血管腫　Venous hemangioma、類上皮血管腫（血
　　　　管リンパ組織過形成、組織球様血管腫）、Epithelioid hemangioma
　　　　（angiolympoid hyperplasia、histiocytoid hemangioma）に分類。
2.    膿原性肉芽腫　Pyogenic granuloma
　　　　肉芽組織型血管腫 granulation tissue type hemangiomaとも呼ばれる。
3.    リンパ管腫　Lymphangioma： 先天性。
4.    グローム腫瘍　glomus tumor

  B. 中間群 Intermediate

1.    血管内皮腫　hemangioendothelioma
1)    紡錘形細胞血管内皮腫　Spindle cell hemangioendothelioma
   血管内乳頭状内皮腫　Endovascular papillary angioendothelioma
  （Dabska）
2)    類上皮血管内皮腫　　Epithelioid hemagioendothelioma
   良悪性中間群の病変で、肺で最初に報告され、軟部、骨、肝、脳
   などで報告。組織学的に腫瘍細胞は上皮様形態を示し、血管内皮
   マーカー陽性。
3)    カポジ肉腫様血管内皮腫　Kaposiform hemangioendothelioma

  C. 悪性Malignant

1.    血管肉腫　Angiosarcoma
　　　　高齢者に好発する皮膚型血管肉腫は予後不良。
2.    リンパ管肉腫　Lymphangiosarcoma
　　　　乳房切断術などの慢性リンパ鬱滞に合併
3.    カポジ肉腫　Kaposi sarcoma
　　　　アフリカの熱帯地方に多く、近年、後天性免疫不全症候群acquired
　　　　immunodeficiency syndrome（AIDS）に合併。多発性で皮膚や内部臓器。
　　　　紡錘形細胞の増殖と間質血管の増殖。


７．腱滑膜巨細胞腫瘍Tenosynovial giant cell tumor

a)    限局型　Localized type
b)    びまん型（色素性絨毛結節性滑膜炎）　Diffuse type （pigmented  villonodular synovitis）
      
 

８．神経性腫瘍　Neural Tumors

  A. 良性Benign

1.    Schwann腫（神経鞘腫）　Schwannoma（Neurilemoma）
2.    神経線維腫　Neurofibroma
　　　　神経鞘腫とともに末梢神経から生ずる代表的良性腫瘍。神経線維腫症
　　　　1型neurofibromatosis type 1（von Recklinghausen病）は神経線維腫が全
　　　　身の皮膚に生じ、皮膚に特有のコーヒー色の着色斑（cafe-au-lait spots）
　　　　が散在する。

  B. 悪性Malignant

1.    悪性末梢神経鞘腫瘍（悪性Schwann腫、神経線維肉腫）Malignant peripheral nerve sheath tumor （MPNST）（malignant schwannoma、 neurofibrosarcoma）
　　　　von Recklinghausen 病の合併あるいは腫瘍の末梢神経幹との明らかな
　　　　連続性。 疎密構造、S-100蛋白。
a)    悪性Triton腫瘍　MPNST with rhabdomyosarcoma（malignant Triton tumor）： 通常のMPNST を背景に横紋筋芽細胞が出現。
b)    腺分化を伴うMPNST　MPNST with glandular differentiation：上皮性の腺分化。
c)    類上皮型MPNST  Epithelioid MPNST：類上皮様の腫瘍細胞。
2.    明細胞肉腫（軟部悪性黒色腫）　Clear cell sarcoma（malignant melanoma of soft parts）
　　　　好発部位はに足、足関節周囲。メラニンを産生、neuron specific enolase、
　　　　S-100蛋白、HMB-45などに陽性。染色体相互転座 t（12;22）（q13;q12）
　　　　があり、EWS 遺伝子と転写因子ATF1のキメラ遺伝子が形成。一方、
　　　　通常の悪性黒色腫にはこの相互転座はない。5年生存率は50-60%

 

９．Ewing肉腫/原始神経外胚葉性腫瘍群　

      Ewing sarcoma / primitive neuroectodermal tumor （PNET）

1.    Ewing / PNET腫瘍（Ewing family tumors）
　　　　思春期から若年成人に好発。神経形質がより著明なPNETでは、しば
　　　　しばHomer Wright型ないしはFlexner型。
　　　　神経内分泌顆粒（neurosecretory granules）。
　　　　CD99（MIC2, HBA-71）陽性。神経形質を示す腫瘍はneuron specific
　　　　enolase（NSE）、neurofilament protein、chromogranin、neurotransmitter
　　　　関連抗原、synaptophysin。
　　　　遺伝子異常t（11;22）EWS/FLI-1、t（21;22）EWS/ERG
2.    小児および若年成人の線維形成小細胞腫瘍　Desmoplastic small cell tumor of children and young adults　
　　　　同義語として腹腔内線維形成性小細胞腫瘍intraabdominal desmoplastic
　　　　small round cell tumor。 好発部位は腹腔、予後不良。豊富な線維性間
　　　　質に囲まれて、大小の胞巣形成、上皮様配列。上皮細胞、筋細胞およ
　　　　び神経性細胞の形質を示す。遺伝子異常　t（11;22）EWS/WT1
　
 

１０．その他の軟部腫瘍　

         Miscellaneous Soft Tissue Tumors

これまでの組織発生が確立した病変に対し、組織発生が不明のもの。

  A. 良性Benign

1.    先天性顆粒細胞腫　Congenital granular cell tumor　
　　　　新生児の口腔内に発生するもので先天性エプーリスとも呼ばれる。
2.    腫瘍状石灰沈着症　Tumoral calcinosis
　　　　大関節周囲。多結節状に石灰化物が沈着し、結節周囲に異物反応。
3.    骨化性筋炎　Myositis ossificans（Heterotopic ossification）
　　　　外傷、筋神経系の炎症や慢性炎症が原因、層状化 zoning。

  B. 悪性Malignant

1.    胞巣状軟部肉腫　Alveolar soft part sarcoma
　　　　女性成人の大腿、内分泌腺構造。細胞内にジアスターゼ抵抗性、PAS
　　　　陽性の針状結晶、電顕的には杆状あるいは菱形で格子模様。転移は肺
　　　　に多い。遺伝子異常t（X;17）ASPL/TFE3
2.    骨外性粘液性軟骨肉腫　Extraskeletal myxoid chondrosarcoma
　　　　分葉状構造、明らかな軟骨を欠く。電顕でintracisternal microtubules、  
　　　　神経分泌顆粒、遺伝子異常t（9;22）EWS/CHN
3.    類上皮肉腫　Epithelioid sarcoma  
　　　　若年成人の男。遠位型；四肢遠位部、近位型；躯幹深部。孤在性、多
　　　　発性結節状。上皮様細胞、細胞質間封入体構造物を有するラブドイド
　　　　細胞。上皮系マーカーcytokeratin、間葉系マーカーvimentinの共発現、
　　　　近位型は予後不良で、悪性ラブドイド腫瘍との異同。
4.    悪性（腎外性）ラブドイド腫瘍　Malignant（extrarenal）rhabdoid tumor
　　　　小児。細胞質内封入体を持つラブドイド細胞、cytokeratin（No. 8、18）
　　　　とvimentinの共発現、電顕的には細胞質内中間径フィラメント集塊。
　　　　近位型類上皮肉腫との異同。予後不良。22番染色体の遺伝子異常；
　　　　hSNF5/INI1欠失。
5.    滑膜肉腫 Synovial sarcoma
　　　　１５〜４０歳。四肢の大関節近傍、特に膝付近。まれに、頭頚部、腹
　　　　壁、後腹膜などの軟部、軟部以外の肺、腎など。X線;石灰化。組織学
　　　　的に二相型biphasic type：上皮様細胞成分と紡錘形細胞成分、単相型
　　　　monophasic type：紡錘形細胞成分、上皮性マーカーのサイトケラチン、
　　　　遺伝子異常t（X;18）SYT-SSX1, 2、予後；発育が比較的遅い。
　　　　５年生存率は３５〜５０％、１０年生存率は１０〜３０％といわれて
　　　　いる。
6.    悪性間葉腫　Malignant mesenchymoma
　　　　同一腫瘍内に線維肉腫様成分以外に二種類以上の特異的分化した間葉
　　　　系の腫瘍細胞、近年、本用語は避ける傾向。