特別講演：感染症と腫瘍，Epstein-Barrウイルスと胃癌の場合

東京大学大学院医学系研究科人体病理学・病理診断学分野

深山　正久


　Epstein-Barr (EB)ウイルスは，1963年バーキットリンパ腫培養細胞から発見されたヘルペスウイルスで，伝染性単核球症や種々のリンパ腫，上咽頭癌（リンパ上皮 腫），一部の胃癌の原因ウイルスとして知られている．ヒトの腫瘍の発生に密接に関係した病原体としては，他にピロリ菌，肝炎ウイルス，ヒトパピローマウイ ルス，成人T細胞白血病・リンパ腫ウイルスがあるが，EBウイルスでは，関係する感染細胞の種類と関わり方が多彩であることが特徴である．講演では，広大 で奥深いテーマである「感染症と腫瘍」を見渡すための一つの窓として， EBウイルス関連胃癌について最近の臨床的，病理学的知見を紹介し，「宿主と病原体の相互作用」について考えてみたい．

　EBウイルス関連胃癌の臨床的・病理学的特徴： EBウイルス関連胃癌は，胃癌全体の10％を占め，胃底腺領域に発生しやすい．リンパ球浸潤著明な中〜低分化型腺癌が典型的な組織像である．画像診断にお いても，胃壁に存在する肉厚の腫瘍，あるいは漿膜側に突出する腫瘤という特徴をもつ．

　胃癌発生に関する病理： EBウイルスは粘膜内癌の段階でモノあるいはオリゴクローナルであり，粘膜下に浸潤する段階ではモノクローナルとなる．陰性胃癌に比べ，多発する傾向が顕著であり，癌周囲粘膜ではリンパ球浸潤を伴う高度の萎縮性胃炎が特徴的である．

　広範・高密度のメチル化：EBウイルス関連胃癌では，EBウイルスは宿主のDNAに組み込まれず，プラスミドの状態となっている．また，腫瘍の原因とな り得るウイルス蛋白LMP1, EBNA2の発現は極度に抑制されている．このため，腫瘍の発生にはウイルス，宿主の相互作用を詳しく検討する必要がある．

　最近，我々は，EBウイルス関連胃癌では，癌細胞の癌関連遺伝子プロモーター領域のCpG配列メチル化が高頻度に認められることを見出した．さらに，塩 基配列を詳細に検討するとp16，p14のメチル化パターンは，EBウイルス関連胃癌では均一，高密度であり，陰性胃癌とは対照的であった．広範なDNA メチル化は感染しているウイルスDNAにも起きており，この異常は「宿主と病原体の相互作用」に基づくもので，EBウイルス関連胃癌に本質的な異常と考え られる．

　この他，EBウイルス関連胃癌におけるIL-1betaの特異的発現，胃癌患者におけるサイトカイン遺伝子多型，およびEBウイルス感染胃癌細胞株において得られた結果を紹介したい．